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Nature重磅:外泌体充当诱饵提供针对细菌毒素的保护作用

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发表于 2020-3-8 11:07:49 | 显示全部楼层 |阅读模式
本帖最后由 Johnny 于 2020-3-8 11:07 编辑

Nature重磅:外泌体充当诱饵提供针对细菌毒素的保护作用

近日,美国纽约大学医学院Ken Cadwell和Victor J. Torres团队合作在Nature杂志上发表其最新的研究成果,揭示了外泌体作为诱饵发挥针对细菌毒素的保护作用。该研究发现,暴露于细菌的细胞会释放外泌体,它们像诱饵一样与细菌毒素结合,从而在细菌毒素到达细胞之前发挥先天性免疫的保护宿主的作用。


破坏宿主细胞质膜的成孔毒素的产生是细菌病原体(如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌[MRSA])的常见毒力策略。但是,尚不清楚宿主是否具有能够在感染过程中中和成孔毒素的先天免疫机制。以前的研究表明,自噬蛋白ATG16L1对于抑制产生α-毒素的MRSA菌株是必需的,α-毒素是一种成孔毒素,与多种靶细胞和组织表面上的金属蛋白酶ADAM10结合。自噬通常涉及将胞质物质靶向溶酶体进行降解。该研究证明了ATG16L1和其他ATG蛋白通过在外泌体(内体来源的细胞外囊泡)上释放ADAM10介导了针对α毒素的保护作用。细菌DNA和CpG DNA诱导人以及小鼠细胞分泌带有ADAM10的外泌体。转移的外泌体通过充当可以结合多种毒素的清除剂,在体外保护宿主细胞,并提高了感染了MRSA的小鼠的存活率。这些发现表明,ATG蛋白在感染后介导了以前未知的防御形式,促进了外泌体的释放,该外泌体是细菌产生的毒素的诱饵。


研究人员说,这种“吸收”毒素会中和其作用,并有助于保持细胞安全。如果任毒素自由移动,毒素通常会结合到细胞的外膜上,从而在这些膜上形成孔洞并杀死细胞。研究人员说,他们的最新发现表明,这种细胞防御系统在包括人类在内的哺乳动物中很常见,并且可能有助于解释为什么多达五分之一的美国人的身体上存在MRSA细菌,却很少(少于万分之一)死于感染。通讯作者Ken Cadwell说:“外泌体的作用就像海绵一样,可以在一段时间内阻止毒素攻击细胞,而没有被卡住的毒素则可以接触细胞膜并挖洞。这种防御机制还为其他广泛公认的免疫防御机制(例如攻击细菌的T细胞或抗体)争取了一些时间,可以直接介入并抵抗感染。”Cadwell说,许多疾病携带的病原体,例如细菌和病毒,最初都是针对细胞的外膜,因此纽约大学的研究小组计划探究是否存在类似“海绵”的外泌体,并在其他感染中发挥防御作用。 根据共同通讯作者Victor J. Torres博士的说法,该研究结果不仅增加了哺乳动物抵御感染的防御能力的知识,而且还提出了增强免疫系统的新策略,既可以通过向体内注射人造的类囊泡来吸收毒素,也可以提供新的策略来增强免疫系统,即通过增加外泌体的产生来增强人体的防御能力。此前的研究显示了细菌毒素在感染过程中如何与细胞结合。一种称为ATG16L1的特定蛋白质始终存在于存活时间更长或感染后存活的细胞中。但是,缺少ATG16L1的细胞都死于感染。ATG16L1是一种已知的自噬蛋白,在包裹细胞废物的分子中起关键作用,因此可以将其分解和处置。研究人员说,外泌体在细胞外的作用会“映照”这种在细胞内观察到自噬/ATG16L1废物清除途径。对于这项新研究,研究人员将MRSA注射进健康小鼠体内,注射从感染了相同细菌的小鼠体内提取的外泌体可使其寿命延长了两倍,而仅注射MRSA的正常小鼠全部死亡。在小鼠和人细胞的其他实验中,当外泌体的生成被化学和/或遗传阻断时,细胞全部死亡,证明了这些外泌体在细胞存活中所起的关键作用。

​外泌体可抵抗细菌毒素

外泌体扩展了其来源细胞的功能范围,并有助于一系列生物过程。该结果表明,外泌体还可以通过诱捕与膜作用的毒力因子(例如成孔毒素)来提供对细菌感染的先天性免疫反应,从而防止靶组织受到伤害。这些“防御体(defensosomes)”的作用与最近的证据一致,即工程脂质体可以中和革兰氏阳性细菌的毒素。

该发现还表明,ATG蛋白可在宿主防御过程中调节外泌体的产生,这种机制不同于最近发现的ATG16L1在李斯特菌感染期间的促进膜修复,或在诺如病毒感染期间预防由成孔分子MLKL介导的坏死中的作用。相反,该发现类似于,当非典型ATG12-ATG3共轭物促进MVB功能时,或当ATG5破坏溶酶体酸化时,会产生细胞外囊泡。鉴于细胞外囊泡的起源和调控仍然不清楚,对感染期间触发防御体产生的细胞反应的详细了解可能揭示出利用其独特特性对抗细菌和其他病原体的机会。

参考文献:Decoy exosomes provide protection against bacterial toxins, Nature (2020). DOI: 10.1038/s41586-020-2066-6
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