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中山大学:间充质干细胞外泌体减轻小鼠结肠炎

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发表于 2019-12-30 23:32:46 | 显示全部楼层 |阅读模式
中山大学:间充质干细胞分泌的外泌体通过巨噬细胞依赖性机制减轻小鼠结肠炎

炎症性肠病(IBD)的常规治疗有很多副作用,迫切需要替代疗法的开发。来自中山大学附属第六医院兰平、吴现瑞课题组的研究人员在JCI Insight 杂志上发表文章,发现人骨髓来源的间充质干细胞分泌外泌体对结肠炎具有保护作用,提出了一种潜在的新型治疗IBD的治疗工具。


炎症性肠病(IBD)是一系列慢性、特发性、复发性和组织破坏性疾病,包括克罗恩病和溃疡性结肠炎,已成为全球范围内的一个巨大的公共卫生挑战。IBD的特征在于遗传易感人群中对肠道菌群的异常免疫反应。尽管抗肿瘤坏死因子疗法对IBD治疗取得了进展,但在当前的临床实践中,IBD有效治疗仍然是一项艰巨的挑战。传统的IBD疗法经常会导致多种严重的副作用和治疗耐药性,这就要求更多能满足需求的IBD替代疗法。

间充质干细胞(MSCs)作为一种可行且有效的IBD生物治疗方法,表现出巨大潜力。 MSC的抗炎和免疫调节活性为IBD患者的MSC移植提供了理论依据,并为IBD提供了潜在的新型细胞疗法。多项临床前研究表明,植入的MSC可以归巢于受损的组织,并可以在原位分化为功能性细胞以替代受损的细胞。但是,只有非常低的比例的植入MSC能够在体内存活并移植到受伤的组织中。这强烈表明,MSC介导的治疗作用可能归因于它们的分泌途径,而不是其组织归巢能力。的确,MSC的无细胞条件培养基和MSC的分泌物(包含细胞外囊泡和外泌体)在各种疾病中均具有有益作用。尽管MSC分泌物中具有抗炎和免疫抑制特性的治疗载体众多,但尚未鉴定出特定的介质是基于MSC治疗的有益物质。而且,尽管尚未明确证实,但在受试者体内发生恶性转化的风险仍然是阻碍MSC临床转化的关键问题。

相反,来自MSC的外泌体(MSC-Exos)具有像MSC一样的免疫调节和组织修复特性,最近已成为MSC“分泌途径”的重要组成部分,并引起了极大的研究热潮。实际上,MSC-Exos在很多疾病中都具有类似MSC的保护作用。在机制上,有研究发现,来自脂肪干细胞的外泌体通过极化M2巨噬细胞来减轻脂肪的炎症和肥胖。此外,有研究证明MSC-Exos通过调节肺巨噬细胞表型来减弱高氧血症引起的炎症。基于MSC-Exos的无细胞治疗不仅仅是MSC的治疗的补偿,MSC-Exos具有很多其他理想的功能,包括免疫沉默、非致癌性、高稳定性、细胞和组织特异性归巢,并且无血管阻塞风险。因此,与基于MSC的治疗相比,MSC-Exos具有治疗优势,探索MSC-Exos在IBD及其相关机制中的潜在作用越来越引起人们的兴趣。

在这项工作中,研究人员利用人骨髓源性间充质干细胞分泌的外泌体(MSC-Exos)可在各种IBD模型中缓解结肠炎的进展。 MSC-Exos的治疗可下调炎症反应,维持肠屏障完整性,并使M2b巨噬细胞极化,同时抑制肠纤维化。在机制上,注入的MSC-Exos主要作用于结肠巨噬细胞,与未处理的小鼠相比,用MSC-Exos处理的小鼠结肠的巨噬细胞对炎症再刺激具有明显的抵抗力。巨噬细胞的耗竭阻止了MSC-Exos的有益作用。诱导巨噬细胞产生IL-10也部分参与了MSC-Exos的抗炎作用。 MSC-Exos富含蛋白质,这些蛋白质参与调节与MSC-Exos的抗结肠炎作用有关的多种生物过程。另外,MSC-Exos中的金属硫蛋白-2是抑制炎症反应过程中的关键分子。综上所述,MSC-Exos是炎症反应的关键调节剂,可能是有希望的IBD治疗候选药物。

参考文献:Liu H, Liang Z, Wang F, Zhou C, Zheng X, Hu T, He X, Wu X, Lan P. Exosomes from mesenchymal stromal cells reduce murine colonic inflammation via a macrophage-dependent mechanism. JCI Insight. 2019 Dec 19;4(24).

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