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外泌体缓解多柔比星/曲妥珠单抗的心脏毒性

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外泌体缓解多柔比星/曲妥珠单抗的心脏毒性

曲妥珠单抗(Trz; HerceptinTM)是第一个详细研究的治疗癌症的单克隆抗体。该抗体抑制受体酪氨酸蛋白激酶ErbB2(HER2)途径,该途径是在许多癌症中上调的四种人表皮生长因子之一,包括约20-25%的原发性浸润性乳腺癌。然而,ErbB2也在心肌细胞中表达。在神经调节蛋白-1(受体酪氨酸激酶家族的配体)存在下,ErbB2激活下游信号通路,包括ERK1/2-MAPK和PI3K-Akt,介导应激心肌细胞的存活信号。与此相一致,心脏ErbB2敲除小鼠出现扩张性心肌病。

在辅助化疗中加入Trz可显著改善乳腺癌患者的无进展生存期和总体生存期。当Trz与Dox联合给药时,经常观察到心脏毒性。该药物与剂量相关的心脏毒性有关,这可导致高达25%的患者发生心室功能障碍、慢性心力衰竭甚至死亡。在用Trz治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者中进行的初步试验中发现,27%的患者表现出一定程度的心脏损伤,包括LV收缩功能的无症状损害,19%的患者出现症状性心力衰竭。在最初的试验中,Trz和Dox同时进行了试验。随后,四项大型多中心试验表明,与Trz相关的心脏事件数量未达到初始试验中观察到的水平,但均在1-4%的范围内。然而,患者在筛选后进入这些试验以确保心脏功能正常并且在试验期间经常监测。在临床实践中,为了减少协同毒性,已经放弃了Dox和Trz的联合用药。现在这2个药先后使用。

蒽环类诱导心脏毒性的潜在机制包括调节控制基因表达的信号通路,通过形成共价Top2-Dox-DNA三元复合物(可切割的复合物)抑制拓扑异构酶2,导致双链DNA断裂、氧化应激和线粒体DNA 氧化和促炎转录因子NF-κB和诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的激活。ErbB2过表达上调抗氧化酶,降低活性氧(ROS)的基础水平,并防止Dox心脏毒性,而Trz加剧了这种情况。

之前已有研究报道了人心脏驻留的间充质祖细胞(CPC)或密切相关的心肌来源细胞(CDC)释放外泌体,这些外泌体可在急性心肌梗死或缺血/再灌注损伤的动物模型中发挥保护性作用。这种外泌体富含miR-146a-5p,在这些模型中介导它们的作用。
该研究开发了一种新的连续Dox和Trz给药的大鼠模型(每种剂量6剂),模拟临床实践中使用的方案。该模型再现了与人类Dox/Trz心脏毒性相关的结构和功能变化。使用该模型研究了人CPC衍生的外泌体的治疗潜力。

CPC来自患有心脏瓣膜疾病和/或缺血性心脏病的心脏手术患者的心脏心房标本,并从CPC条件培养基中纯化外泌体。蛋白质组学分析显示,CPC外泌体含有多种参与氧化还原过程的蛋白质。Dox/Trz诱导大鼠心肌细胞中活性氧(ROS)的显著增加,这可被CPC外泌体抑制。在体内,大鼠接受6剂量的Dox(第1-11天),然后接受6剂量的Trz(第19-28天)。/Trz诱导心肌纤维化,CD68+炎性细胞浸润,诱导型一氧化氮合酶(iNOS)表达和左心室(LV)功能障碍。在第5、11和19天静脉内注射三剂外泌体或溶剂对照。CPC外泌体阻止了这些效应。与人真皮成纤维细胞外泌体相比,这些囊泡在miR-146a-5p中高度富集。 Dox在肌细胞中上调Transf6和Mpo,两种已知的miR-146a-5p靶基因(编码炎症和细胞死亡的信号传导蛋白)。CPC外泌体在Dox处理的细胞中抑制miR-146a-5p靶基因Traf6、Smad4、Irak1、Nox4和Mpo。miR-146a-5p的特异性敲除取消了外泌体介导的对这些基因的抑制,导致Dox诱导的细胞死亡增加。

最终得出结论,人CPC外泌体减弱心肌细胞中Dox/Trz诱导的氧化应激。这些囊泡的全身给药可防止体内Dox/Trz心脏毒性。机制上,miR-146a-5p介导了外泌体的这一作用。

参考文献:
Giuseppina Milano, Vanessa Biemmi, Edoardo Lazzarini, Carolina Balbi, Alessandra Ciullo, Sara Bolis, Pietro Ameri, Dario Di Silvestre,Pierluigi Mauri,Lucio Barile,Giuseppe Vassalli. Intravenous administration of cardiac progenitor cell-derived exosomes protects against doxorubicin/trastuzumab-induced cardiac toxicity. Cardiovascular Research, cvz108, doi.org/10.1093/cvr/cvz108
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