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发表于 2019-2-14 12:29:39 | 显示全部楼层 |阅读模式
本帖最后由 Johnny 于 2019-2-14 12:29 编辑

Immunity|浙大蔡志坚、王建莉组:抑制B细胞EVs可增强化疗后CD8阳性 T细胞免疫应答
CD39+CD73+EV可以将ATP水解成腺苷以抑制T细胞活化。然而,从化学治疗的肿瘤细胞中大量释放ATP的结果仍不清楚。来自浙江大学医学院的蔡志坚教授、王建莉教授合作在最新的Immunity(影响因子19.734)发表文章,报道了B细胞衍生的CD39+CD73+ EVs将肿瘤细胞ATP水解成腺苷,从而抑制化疗后CD8+ T细胞反应。减少该EV的产生可增强化疗的效果。

化疗仍然是晚期癌症最经典的治疗方法之一。据报道,一些化学治疗剂会通过消除免疫抑制细胞或引发肿瘤细胞的“免疫原性细胞死亡”来增强抗肿瘤免疫力。然而,化疗长期以来一直与全身免疫抑制的诱导有关。许多化学治疗剂是骨髓抑制剂,可以抑制骨髓中血细胞的产生并减少绝对白细胞数量,引起淋巴细胞减少。因此,化疗后全身免疫抑制的改善是改善化疗后抗肿瘤免疫力所必需的。

众所周知,细胞外腺苷主要通过T细胞表面上的A2A腺苷受体(A2AR)发出信号来抑制T淋巴细胞活化和效应功能。CD39(ectonucleoside triphosphate diphosphohydrolase 1-Entpd1)将ATP和ADP水解为AMP。此后,CD73(ecto-5'-核苷酸酶-Nt5e)将AMP水解成腺苷。化学疗法诱导肿瘤细胞大量释放ATP,释放的ATP被CD39和CD73水解成腺苷,这会损害抗肿瘤T细胞反应。

细胞外囊泡(EV),包括ectosomes、oncosomes、脱落的微泡(microvesicles)和微粒(microparticles),可以调节免疫功能。来自调节性T细胞的CD73+ EV通过产生腺苷来增强其抑制活性。来自癌细胞的CD39+CD73+ EV促进细胞外腺苷的产生并负调节T细胞功能。然而,CD39+CD73+ EV是否能将ATP从化疗处理的肿瘤细胞水解成腺苷并影响抗肿瘤免疫仍不清楚。

来自浙江大学医学院的蔡志坚教授、王建莉教授合作发现来自B细胞的CD19+ EV含有高水平的CD39和CD73,其将化学疗法处理的肿瘤细胞释放的ATP水解成腺苷,并通过抑制CD8+ T细胞应答来减弱化疗效果。HIF-1α通过上调肿瘤宿主中的Rab27a表达来增强B细胞中的EV生成。通过灭活的Epstein-Barr病毒(iEBV)介导的siRNA(小干扰RNA)转移沉默Rab27a抑制B细胞中CD19+ EV的产生并大大改善化学治疗效果。因此,该研究结果阐明了化疗后T细胞反应的调节。

全身免疫抑制极大地影响了化学治疗的抗肿瘤作用。该研究显示来自B细胞的CD19+细胞外囊泡(EV)通过CD39和CD73囊泡掺入的蛋白质将化学治疗的肿瘤细胞中的ATP水解成腺苷,从而损害CD8+ T细胞应答。携带肿瘤的小鼠和患者的血清CD19+ EVs增加。血清CD19+ EV较少的患者化疗后预后较好。上调的HIF-1α通过诱导Rab27a mRNA转录促进B细胞释放CD19+ EV。B细胞中Rab27a或HIF-1α缺失抑制CD19+ EV的产生并改善化学治疗抗肿瘤作用。通过携带Rab27a siRNA的灭活的Epstein-Barr病毒沉默B细胞中的Rab27a极大地改善了人源化免疫受损的NOD Prkdcscid Il2rg-/-小鼠的化疗效果。因此,减少CD19+ EV具有改善化学治疗抗肿瘤效果的高潜力。

该研究在肿瘤患者中发现了更高水平的血清CD19+ EVs,即使是那些早期肿瘤患者也是如此。此外,血清CD19+ EVs较低的患者在化疗后具有较长的PFSPs,并且手术切除肿瘤大大降低了患者的血清CD19+ EVs。因此,异常高水平的血清CD19+ EVs的检测对于肿瘤患者的诊断、预后和治疗效果的评估可能是有价值的。总之,该研究结果揭示了肿瘤细胞在化疗后逃避免疫监视的机制,可能有助于抗肿瘤治疗的设计。

参考文献:
Fanghui Zhang, Rongrong Li, Yunshan Yang, Chunhui Shi, Yingying Shen, Chaojie Lu, Yinghu Chen, Wu Zhou, Aifu Lin, Lei Yu, Wanjing Zhang, Zhenwei Xue, Jianli Wang, Zhijian Cai. Specific Decrease in B-Cell-Derived Extracellular Vesicles Enhances Post-Chemotherapeutic CD8+ T Cell Responses. Immunity. Published: February 12, 2019DOI:https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.01.010 影响因子19.734

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