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Nature子刊:外泌体及其miRNAs的分泌受Tet1和Tet2调控并参与间充质干细胞稳态维持
TET(ten-eleven translocation)蛋白家族是一组能够调节各种表观遗传反应的DNA脱甲基酶,可将5-甲基胞嘧啶(5mC)转化为5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)。该过程是DNA去甲基化的1个必要阶段。5hmC可在活性转录基因起始位点和Polycomb抑制基因启动子延伸区域富集。TET蛋白包括3个成员TET1、TET2和TET3,均属于α-酮戊二酸和Fe2+依赖的双加氧酶,其催化涉及氧化过程。先前的研究表明5-hmC在成年细胞和胚胎干细胞(胚胎干细胞)中都很丰富。在ESC分化后,Tet1和Tet2的表达水平下调,表明Tet1和Tet2可能与通过调节谱系特异性基因维持ESC多能性有关。据报道,Tet1和Tet2的表达受Oct4/Sox2复合物调控,并且Tet1的敲除损害了ESCs的自我更新和分化。与其在维持ESC多能性中的作用相反,Tet蛋白在成体干细胞上具有不同的作用。来自Tet2突变小鼠的造血干细胞(HSC)表现出增加的再生能力,增强的HSC扩增能力,并且向髓系谱系的分化抑制。此外,平滑肌细胞分化期间Tet2和5-hmC水平增加。成年Tet1突变小鼠表现出神经祖细胞自我更新受损和记忆消退受损。这些研究表明Tet蛋白可能在表观遗传调控干细胞功能方面具有独特的功能作用。软骨细胞系中,Tet1的敲除导致5-hmC水平的降低和软骨细胞分化障碍。此外,75%的新生Tet1敲除小鼠出生时体型较小,但在增长至6-9周时体重似乎增加,表明存在潜在的骨骼缺陷。然而,Tet蛋白在骨骼发育中的作用仍然大部分未知。
骨髓间充质干细胞(BMMSCs)是具有自我更新和多能分化能力的非造血多能干细胞群体。它们在维持骨髓/骨髓稳态中发挥重要作用。BMMSCs可以在转录和表观遗传水平上受到来自各种环境因素刺激的调节。BMMSC缺陷可能导致骨量减少疾病模型中的骨退行性表型。
来自美国宾夕法尼亚大学、北京大学口腔医院、中美口腔干细胞国际联合研究中心的施松涛教授和周彦恒教授最近在Nature communications杂志发表文章,研究表明Tet1Tet2维持BMMSC和骨稳态。Tet1和Tet2的敲除可能导致P2rX7启动子超甲基化以阻断miR-297a-5p,miR-297b-5p和miR-297C-5p的释放,从而导致Runx2信号传导下调和骨量减少表型。
Tet1和Tet2通过P2rX7的去甲基化来控制BMMSC中的miRNAs通过外泌体分泌
摘要:
TET(ten-eleven translocation)蛋白家族介导的DNA氧化能够产生将5-甲基胞嘧啶(5-mC)转化为调节各种生物过程的5-羟甲基胞嘧啶(5-hmC)的表观遗传修饰。然而,Tet家族是否影响间充质干细胞(MSCs)或骨骼系统尚不清楚。该研究显示Tet1和Tet2的敲除导致骨髓间充质干细胞(BMMSCs)的自我更新和分化受损以及明显的骨量减少表型。Tet1和Tet2缺陷降低P2rX7启动子的去甲基化并下调外泌体释放,导致miR-297a-5p,miR-297b-5p和miR-297c-5p的细胞内积累。这些miRNAs抑制Runx2信号从而损害BMMSC功能。研究表明P2rX7的过表达可拯救受损的BMMSCs和Tet1和Tet2双敲除小鼠骨质疏松症表型。这些结果表明,Tet1Tet2通过P2rX7的去甲基化来控制外泌体和miRNAs的释放,在维持BMMSC和骨稳态方面发挥关键作用。这种Tet/P2rX7/Runx2级联的调节通路可作为开发骨质减少症新疗法的靶标。
通讯作者简介:
施松涛 美国宾夕法尼亚大学牙医学院口腔分子生物系系主任,世界再生医学权威,全球华人口腔医学研究会会长,国家教育部长江学者特聘教授,国家千人计划入选者,国家杰出青年基金获得者。施松涛教授在2000年首次辨认和分离了牙髓干细胞(DPSCs)(PNAS,2000),从人脱落的乳齿(SHED)中分离出了干细胞、牙周韧带干细胞(PDLSCs),从顶端孔头(SCAP)分离出干细胞(PNAS, 2003; Lancet, 2004; PloS ONE, 2006)及牙龈干细胞(GMSCs)。目前已经使用这些干细胞再生各种口面组织,包括口面骨、牙周组织、生物根及牙齿再生。另外,他还设法确定骨髓间充质干细胞(BMMSCs)对人体疾病病理性过程的作用,探索骨髓间叶干细胞的潜力及用于这些疾病的治疗,例如骨质疏松症和系统性红斑狼疮。
周彦恒 口腔干细胞库科学顾问。北京大学口腔医院正畸科教授,美国凯斯西储大学牙医学院兼职教授。中华口腔医学会正畸专业委员会主任委员,国际牙医学院(FICD)院士,亚洲太平洋正畸协会(APOS)执委会执委,曾任美国宾夕法尼亚大学牙医学院访问教授,2012年第十四次国际颅面生长发育与功能研究会暨第十一次全国口腔正畸大会执行主席兼秘书长。
参考文献:
Yang R1, Yu T, Kou X, Gao X, Chen C, Liu D, Zhou Y, Shi S. Tet1 and Tet2 maintain mesenchymal stem cell homeostasis via demethylation of the P2rX7 promoter. Nat Commun. 2018 Jun 1;9(1):2143. doi: 10.1038/s41467-018-04464-6.
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