外泌体之家 | 细胞外膜泡领域核心平台—exosomes & microvesicles—小膜泡大作用

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【2017.09.22】This Week in Extracellular Vesicles

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发表于 2017-9-23 13:14:36 | 显示全部楼层 |阅读模式

本周hzangs在最新文献中选取了10篇分享给大家,其中 9篇提供中文摘要。第1篇介绍了脂肪组织巨噬细胞来源外泌体在胰岛素抵抗等糖尿病相关症状中的作用,填补了肥胖与胰岛素抵抗背后的机制空白,让我们对这一过程有了更深度的了解;第2篇主要涉及到恶病质这一个肿瘤相关病态组织的形成与肿瘤外泌体的关系;第4篇介绍了一种新型的结合外泌体声学特性来分离外泌体的微流控技术;第5篇是thery阿姨刚刚发表的涉及到不同细胞外膜泡亚型发挥不同作用的报道,这再次强调了区别研究不同细胞外膜泡亚群的重要性;第6篇则介绍了外泌体可能更倾向于通过膜接触来影响Treg,这让人耳目一新;第7篇则介绍了外泌体被内吞的可能机制;第8篇介绍了利用外泌体递送CRISPR/Cas9系统;这周的paper还是很不错的,每一篇都挺精彩的,希望对大家有所帮助。相关文章的原文都在论坛同名贴下,需要的可以到论坛下载。


1.  Adipose Tissue Macrophage-Derived Exosomal miRNAs Can Modulate In Vivo and In Vitro Insulin Sensitivity.  脂肪组织巨噬细胞来源的外泌体miRNAs能够在体内和体外试验中调节对胰岛素的敏感性。 [Cell] IF=30.41  PMID:?

摘要:MiRNA是可以包装到外泌体中并从细胞分泌的调节分子。在这里,我们发现肥胖小鼠中的脂肪组织巨噬细胞(ATMs)会分泌含有miRNA的外泌体(Exos),当向瘦小鼠施用这些外泌体时,能够导致其葡萄糖不耐受和胰岛素抵抗。相反,从瘦小鼠获得的A脂肪组织巨噬细胞来源的外泌体在施用于肥胖个体时可以改善葡萄糖耐量和胰岛素敏感性。miR-155是肥胖个体脂肪组织巨噬细胞外泌体中过表达的miRNA之一,早期研究表明PPARγ是miR-155靶标。我们的研究结果显示,与对照相比,miR-155KO动物是对胰岛素敏感并且可以耐受葡萄糖的。此外,将野生型小鼠骨髓移植到miR-155KO小鼠中能够减轻该表型。总而言之,这些研究表明,脂肪组织巨噬细胞分泌了含有miRNA成分的外泌体。这些外泌体中的miRNA可以通过旁分泌或内分泌调节的机制转移到胰岛素靶细胞,对细胞胰岛素作用,体内胰岛素敏感性和总体葡萄糖体内平衡具有调节作用。

PS:肥胖能够导致胰岛素抵抗进而引发II型糖尿病,但这一过程是如何发生的,目前并不是很清楚,这一篇cell文章揭示了其中缺失的部分环节。该文章作者发现,脂肪组织巨噬细胞会释放外泌体携带有miR-155等miRNA,miR-155通过抑制PPARγ影响机体对葡萄糖的耐受和对胰岛素的敏感性。值得大家学习一下哦。

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2.  Tumor induces muscle wasting in mice through releasing extracellular Hsp70 and Hsp90.在小鼠体内,肿瘤通过释放Hsp70和Hsp90到胞外来诱导肌肉削减为特征的恶病质出现。 [Nat Commun] IF=11.33  PMID:28928431

摘要:恶病质是以肌肉削减为特征的癌症相关病症,是癌症诱发死亡的主要原因。然而,介导癌症诱发的肌肉削减为关键恶病质机制仍然不是十分清楚。在这里,我们揭示了肿瘤释放到细胞外的Hsp70和Hsp90负责肿瘤诱导肌肉削减能力。我们检测了来自能够诱导恶病质的不同肿瘤细胞的细胞外膜泡(EVs),发现这些细胞外膜泡都存在Hsp70和Hsp90的高水平组成型释放,导致小鼠血清中相关蛋白水平升高。中和细胞外Hsp70 / 90或沉默Hsp70 / 90在肿瘤细胞中的表达能够消除肿瘤诱导的小鼠体内的肌肉分解代谢和消耗体外培养的肌管。相反,重组Hsp70和Hsp90的给药能够产生与肿瘤诱导的分解代谢作用相似的结果。此外,肿瘤释放的Hsp70 / 90表达的细胞外膜泡对于肿瘤诱导的肌肉削减是必需的,同时也是充分的。Hsp70和Hsp90通过激活TLR4诱导肌肉分解代谢,并且促进相关循环细胞因子的升高。这些发现将肿瘤释放的循环Hsp70和Hsp90作为导致小鼠肌肉萎缩的关键恶病质(Cachexia)产生的原因。

PS:恶病质是肿瘤诱发的高消耗能量的病态组织,通常是被肿瘤诱导的肌肉或脂肪组织,这篇文章介绍了肿瘤来源的细胞外膜泡诱导恶病质产生并促进肌肉削减,阐释了Hsp70和Hsp90在恶病质产生方面的作用。

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3.  Communication via extracellular vesicles enhances viral infection of a cosmopolitan alga.在蓝藻中,通过细胞外膜泡进行的细胞间通讯被病毒利用。 [Nat Microbiol] IF=? PMID:28924189

摘要:海洋环境中微生物之间的相互作用可以确定不同生物的生态位,确定物种组成和结构,对生态产生巨大的影响。细胞外膜泡(EVs)由细菌,古细菌,原生生物和后生动物产生,可以介导致病性或作为细胞间通讯的媒介。然而,关于细胞外膜泡参与海洋环境中的微生物相互作用的知识还很少。在本文中,我们研究了广泛存在的一种蓝藻Emiliania huxleyi与其特定病毒(EhV,Phycodnaviridae)之间的相互作用期间产生的细胞外膜泡的作用,后者导致了全球范围内大量蓝藻的死亡。我们发现,西胞外膜泡在病毒感染期间或者周围健康细胞暴露于来自感染细胞的化学物质时会大量产生。这些膜泡具有独特的脂质组成,其不同于病毒及其感染的宿主细胞,其内容物由依据功能预测能够靶向鞘脂代谢和细胞周期途径的特定miRNA组成。细胞外膜泡可以被E.Huxleyi细胞内化,因此导致更快速的病毒感染。 细胞外膜泡也可以延长细胞外环境中EhV半衰期。我们认为西胞外膜泡被病毒利用,以维持其有效的感染力和增殖。由于这些藻类对碳和其他营养物质的循环具有巨大的影响,这种细胞 - 细胞通讯模式可能会影响藻类的命运,从而影响海洋微生物食物网中养分的组成和流动。

PS:目前很多关于细胞外膜泡的报道集中在真核生物尤其是哺乳动物中,而微生物相关的细胞外膜泡研究相对滞后,这篇文章主要介绍了蓝藻中的细胞外膜泡在促进胞间通讯的同时被病毒利用,用以增强病毒感染性的新发现。

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4.  Isolation of exosomes from whole blood by integrating acoustics and microfluidics.通过声学特性结合微流控芯片实现从全血中分离外泌体。 [Proc Natl Acad Sci U S A] IF=9.42  PMID:28923936

摘要:外泌体是纳米级细胞外膜泡,在包括细胞间通讯,抗原呈递以及蛋白质,RNA和其他分子的转运等许多生物过程中发挥着重要作用。近年来,与外泌体相关的基础研究,寻找新的基于外泌体的生物标志物进行健康监测和疾病诊断方面已经引起众多学者和公司的兴趣。在这里,我们介绍了基于声流(即,声学和微流体的整合)的分离方法以无标记和无接触的方式直接从全血中分离外泌体。这个声流平台由两个模块组成:微细胞去除模块,用于去除较大的血液成分,然后在外泌体分离模块中进行细胞外膜泡亚组分的分离。在细胞去除模块中,我们的平台可以以大于99%的产率从微米级和纳米级颗粒混合物中分离出110nm的颗粒。在外泌体分离模块中,我们从细胞外膜泡混合物中分离出的外泌体纯度为98.4%。将两个声流模块集成到单个芯片上,我们从全血中分离出外泌体,血细胞去除率超过99.999%。该集成的声流装置具有执行快速,生物相容性好,无标记,无接触和连续分离外泌体的能力,它为外泌体研究提供了一种独特的分离方法来研究外泌体在人类疾病发病和进展中的作用,其具有在健康监测,医疗诊断,靶向药物传递和个性化医学应用的潜力。

PS:微流控是最近报道比较多的外泌体分离方法,基于微流控已经发展处多种外泌体分离方法,这篇文章介绍了依靠外泌体的声学特性结合微流控芯片分离外泌体的新平台,值得大家关注一下,也许未来在应用中会出现。

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5.  Qualitative differences in T-cell activation by dendritic cell-derived extracellular vesicle subtypes.树突状细胞来源的细胞外膜泡的不同亚型对T细胞的激活存在不同的作用。 [EMBO J] IF=9.64  PMID:28923825

摘要:外泌体,一种细胞释放的纳米级细胞外膜泡(EVs),正在积极的被研究,探讨其在诊断和治疗方面的潜力。目前的研究已经发现树突状细胞(DC)分泌的外泌体携带有MHC-肽复合物,能够有效的使T淋巴细胞活化,这一报道显示了外泌体作为适应性免疫应答活化因子的潜力。同时DC也分泌不同大小,不同亚细胞起源和蛋白质组成的其他类型细胞外膜泡,其免疫能力尚未与外泌体的免疫能力进行比较。在本文中,我们发现,人类未成熟的DC释放的大型EV(lEV)与小型EV(sEV)(包括外泌体)在体外诱导CD4+T细胞活化方面有一样的效果,然而大型EV和小型EV在他们的诱导T辅助细胞(Th)胞反应的能力上存在差异,前者有利于Th2细胞因子的分泌,而后者促进Th1细胞因子分泌(IFN-γ)。然而,成熟的DC释放的细胞外膜泡的这些功能差异则被消除了,并且所有EV都变得能够诱导IFN-γ。我们的研究结果突出表明,在那些被认识是外泌体发挥功能的病理/生理系统中,我们很有必要全面的比较EV亚型的功能。

PS:目前大量的文献报道外泌体存在各式各样的功能,但在这一过程中很多时候并没有严格意义的去区分外泌体与其他类型的细胞外膜泡,这就导致了研究的不严谨。Thery阿姨是细胞外膜泡研究领域的大牛,她从去年就开始在各种场合强调区分细胞外膜泡亚型的重要性,这里她有再次发文章证明了自己的观点,她的文章很值得关注值得学习。

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6.  Human tumor-derived exosomes (TEX) regulate Treg functions via cell surface signaling rather than uptake mechanisms.人肿瘤来源的外泌体调节Treg功能更倾向于通过细胞膜表面信号传递而并不是对外泌体的摄取。 [Oncoimmunology] IF=7.64  PMID:28919985

摘要:肿瘤来源的外泌体(TEX)普遍存在于癌症患者的肿瘤微环境和血浆中。TEX携带多种刺激和抑制分子,并将其输送到受体细胞,用于构建肿瘤的通讯网络。使用由培养的人肿瘤细胞产生的PKH26标记的TEX,由树突状细胞释放的外泌体(DEX)及由癌症患者的血浆分离的外泌体(EXO)评价了TEX将信息递送至受体细胞的具体机制。将人T细胞亚群,B细胞,NK细胞和单核细胞与TEX,DEX或EXO共孵育,并通过共聚焦显微镜和/或基于Amnis的流式细胞术评价标记囊泡的结合或内化。监测受体T细胞中囊泡诱导的Ca2 +流入,并通过质谱法测定Treg中TEX诱导的肌苷生成。与B细胞相比,NK细胞或单核细胞,常规T细胞没有发现膜泡的内化证据。在与TEX长时间共培养后,发现Treg只有极少量的外泌体摄取内化。以上几种外泌体都可以在T细胞中诱导Ca2 +流入,从癌症患者的血浆中分离出EXO和TEX可以向Treg提供最强的持续性信号。这种持续的信号导致Treg对细胞外ATP转化为肌苷(腺苷代谢物)能力的显着上调,这表明TEX信号在这些受体细胞中具有功能性影响。通过TEX调节Treg抑制功能是依赖于细胞表面信号的机制介导,并且不需要受体细胞对TEX的内化。

PS:外泌体如何发挥功能,可能在不同的细胞中有不同的机制,这篇文章介绍了肿瘤来源外泌体Treg影响的可能机制,作者发现肿瘤来源外泌体抑制Treg可能更倾向于通过膜表面信号的相互作用而非对外泌体的内化。

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7.  Cellular uptake of extracellular vesicles is mediated by clathrin-independent endocytosis and macropinocytosis.细胞对细胞外膜泡的摄取是通过网格蛋白非依赖性内吞和巨胞饮作用实现的。 [J Control Release] IF=7.44  PMID:28919558

摘要:最近的证据表明,细胞外膜泡(EVs),包括外泌体和微囊泡,能够形成内源性转运系统调控生物分子如蛋白质和RNA在细胞之间交换。这使得细胞外膜泡具有巨大的药物输送和再生医学应用的潜力。理解基于EV的细胞间细胞转运的生物学对于开发基于EV的治疗具有重要意义。本文中,我们试图定性分析参与EV摄取的细胞机制。我们在HeLa细胞,2D(单层)细胞培养物以及3D球体中评估了荧光标记的EV的内化。使用流式细胞术和共聚焦显微镜评估摄取情况,使用化学和基于RNA干扰作用抑制参与个体内吞途径的关键蛋白质。化学抑制剂的实验表明,EV摄取取决于胆固醇的情况和酪氨酸激酶活性,这表明细胞外膜泡的内化过程与不依赖网格蛋白的内吞作用有关,而影响巨胞饮作用的Na + / H +交换和磷酸肌醇3-激酶活性对EV的摄取也存在影响。此外,通过siRNA介导的caveolin-1,flotillin-1,RhoA,Rac1和Pak1的敲低能够抑制EV内化,但敲低网格蛋白重链并不影响EV内化。总之,这些结果表明,EVs主要通过不依赖网格蛋白的内吞作用和巨胞饮作用进入细胞。通过导致功能性货物转运的途径促进其摄取的EV组分的鉴定可允许通过EV启发的工程开发更有效的治疗剂。

PS:细胞对膜表面物质的内化通常包括网格蛋白依赖性内吞、网格蛋白非依赖性内吞和巨胞饮过程,而EV是如何进入细胞并参与到细胞胞吞胞吐循环(endocytic recycling)过程的呢,目前并不是很清楚。今天介绍的这篇文章对此作了一定的回答和解释,文章发现EV的内化是不依赖于网格蛋白的,而抑制巨胞饮作用也可以影响EV的内化。挺有意义的一篇研究,大家可以读一读。

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8.  Cancer-derived exosomes as a delivery platform of CRISPR/Cas9 confer cancer cell tropism-dependent targeting.肿瘤来源的外泌体可以作为递送CRISPR/Cas9特异性靶向肿瘤细胞的递送平台。 [J Control Release] IF=7.44 PMID:28916446

摘要:CRISPR / Cas9的细胞内递送系统对于其在疾病中作为治疗性基因组编辑技术的应用至关重要。携带CRISPR / Cas9的现有载体由于低耐受性和免疫原性而在体内递送应用中受到限制,因此,基因组编辑的体内递送仍然具有挑战性。本文中,我们报告了癌症细胞来源的外泌体作为天然载体可以有效地递送CRISPR / Cas9质粒到癌症患处。与上皮细胞衍生的外泌体相比,癌症衍生的外泌体为SKOV3异种移植小鼠的卵巢癌肿瘤中选择性积累提供了更有效的体内递送途径,这可能是由于其细胞倾向性导致的。 CRISPR / Cas9加载的外泌体可抑制poly(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP-1)的表达,导致卵巢癌细胞凋亡。此外,通过CRISPR / Cas9介导的基因组编辑对PARP-1的抑制能够提升肿瘤细胞对顺铂的化学敏感性,显示出协同的细胞毒性。基于这些结果可知,未来肿瘤衍生的外泌体对于癌症治疗具有十分可观的未来。

PS:利用CRISPR/Cas9来改变肿瘤基因从而达到治疗肿瘤的目的是一个十分有前景的设想,但是如何将该系统递送到肿瘤细胞是摆在科研工作者面前的一个重要问题,本文作者则尝试了利用外泌体来递送这一系统并且取得了不错的结果。

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9.  Immune Modulatory microRNAs Involved in Tumor Attack and Tumor Immune Escape.免疫调节相关microRNA与抑制肿瘤和肿瘤免疫逃逸的关系。 [J Natl Cancer Inst] IF=14.07  PMID:28383653

摘要:目前针对癌症的治疗方法包括利用患者的免疫系统进行肿瘤根除的免疫治疗。然而,肿瘤细胞可以通过各种策略逃避CD8 + T和/或自然杀伤(NK)细胞的免疫监视。这些包括人白细胞抗原(HLA)I类抗原,共抑制或共刺激分子和干扰素(IFN)信号转导途径的成分的异常表达。此外,通过下调或抑制免疫效应细胞和专业抗原呈递细胞的功能活性,肿瘤微环境的改变都可能可能干扰有效的抗肿瘤免疫应答。最近,microRNA(miRNA)已经被大众接受,认为其是基因表达过程中转录后调控的主要参与者,控制许多生理学和病理生理过程,包括肿瘤的产生!事实上,细胞miRNA表达模式在不同来源的许多肿瘤中经常发生改变,这表明miRNA对肿瘤具有抑制或致癌潜力。此外,越来越多的证据表明,miRNA也可以通过影响肿瘤和免疫细胞中免疫调节分子的表达来影响抗肿瘤免疫应答。除了它们在肿瘤免疫逃逸和肿瘤 - 宿主相互作用改变中的重要作用外,免疫调节性miRNA通常发挥了促进肿瘤的特性,因此它们也是未来联合免疫治疗方法的有希望的靶点。本综述的重点是涉及调节免疫监视或肿瘤免疫逃逸的miRNA的表达特征及其作为诊断和预后生物标志物或作为治疗靶点的潜在用途。

PS:一篇不错的综述,里面涉及了免疫监视和肿瘤免疫逃逸相关的miRNA,其中有一部分是探讨外泌体miRNA在其中的作用,值得大家读读哦。

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10.  In a randomized trial in prostate cancer patients, dietary protein restriction modifies markers of leptin and insulin signaling in plasma extracellular vesicles在一个基于前列腺癌病人随机试验中,膳食蛋白的限制影响了血浆细胞外膜泡中瘦素和胰岛素相关信号分子。 [Aging Cell] IF=6.71  PMID:28921841

PS:相关性报道,这篇文章适合临床专业的朋友学习和借鉴,放在这里,需要的可以读一读。

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今天的整理就到这里。希望大家可以有所收获。大家下周见!


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