Sirtuin 1缺失通过破坏溶酶体完整性改变乳腺癌细胞分泌组...

Johnny · 发表于 2019-4-17 09:15:41

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Sirtuin 1缺失通过破坏溶酶体完整性改变乳腺癌细胞分泌组、外泌体分泌增加 | Developmental Cell

Sirtuins是NAD+依赖的去乙酰化酶，在许多生理过程和疾病中发挥重要作用。这个酶家族由7个成员组成，它们在细胞中的位置和功能各不相同。Sirtuin 1 (SIRT1)是该家族中研究最广泛的成员之一，主要是因为它在酵母和哺乳动物中的异位表达导致寿命延长。然而，SIRT1已被认为在癌症中扮演多种角色，在某些情况下，甚至是相互矛盾的角色。一些研究表明，SIRT1增强了癌症表型，而另一些研究表明，SIRT1具有抑制肿瘤的功能，例如在高侵袭性乳腺癌中，SIRT1表达的降低与肿瘤的扩张和转移扩散相关。鉴于这些发现，SIRT1表达减少如何增强乳腺癌进展的细胞表型值得研究。该研究发现了SIRT1和溶酶体功能之间的联系。解除这一过程的调控，导致产生具有独特成分的分泌组，包括外泌体和溶酶体水解酶，促进细胞存活和侵袭性活动。

外泌体是一种细胞外囊泡（EVs）。它们吸引了大量的关注，因为它们包含各种蛋白质、RNA转录本和microRNA，并对包括癌症在内的多种疾病产生影响。根据外泌体的大小和生物发生，外泌体可以与其他主要类型的EV和微泡(MVs)区别开来。MVs直径范围从0.2到2.0 μm,直接从质膜出芽形成,而外泌体直径∼30-150 nm，从多泡小体中分泌出来。

这两种类型的EVs都可由癌细胞产生的，可将货物转移到邻近的癌细胞，刺激癌细胞的生长和存活。然而，来自癌细胞的EVs也能影响正常细胞，赋予它们癌细胞的几个特征，包括具有不依赖锚定生长的能力。来自高侵袭性癌细胞的EVs也能促进化疗耐药性、肿瘤血管生成和代谢重组。特别是外泌体参与了转移前生态位的形成和增强器官特异性转移。

有人认为溶酶体功能可以通过改变MVBs的命运来影响外泌体的生物发生。然而，这是如何发生的还不清楚。来自康奈尔大学的研究人员在近期的Developmental Cell杂志上发表文章，描述了一种机制，通过减少乳腺癌细胞中SIRT1的表达来改变溶酶体活性，从而导致细胞分泌的外泌体数量增加，以及其组成成分的显著变化。

具体来说，SIRT1敲低或该酶的药理抑制破坏了溶酶体空泡型H+ ATP酶(V-ATPase)质子泵A亚基(ATP6V1A)的mRNA编码，导致其表达减少。ATP6V1A水平的降低削弱了溶酶体降解活性，并导致MVBs的增大，随后MVBs与质膜融合，释放出包含不同成分的外泌体，并强烈促进细胞存活和迁移。进一步研究证明，当SIRT1表达降低时，可溶性溶酶体luminal蛋白的分泌明显增加，即组织蛋白酶降解细胞外基质，使肿瘤细胞侵入周围组织。综上所述，这些发现表明SIRT1如何通过确保适当的溶酶体功能在细胞生物学中发挥重要作用，并在此过程中影响细胞的分泌体。此外，该研究还解释了SIRT1表达的降低如何促进乳腺癌细胞的侵袭性。

SIRT1在调节外泌体生物发生和水解酶分泌中的作用模式图。SIRT1下调通过破坏溶酶体功能改变乳腺癌细胞的分泌组。乳腺癌细胞中SIRT1水平的降低降低了ATP6V1A转录本的稳定性，并导致相应的ATP6V1A蛋白表达的减少。这损害了溶酶体的功能，并导致通常在溶酶体中降解的MVBs与质膜融合并释放其内容物，即外泌体和水解酶。

亮点：

在侵袭性乳腺癌中，SIRT1的表达经常降低；
降低乳腺癌细胞中的SIRT1水平会破坏溶酶体酸化；
SIRT1的缺失导致促进细胞的侵袭和存活的分泌组的产生；
SIRT1通过调节V-ATPase的表达来调节这些作用。

参考文献：

Arash Latifkar, Lu Ling, Amrit Hingorani, Eric Johansen, Amdiel Clement, Xiaoyu Zhang, John Hartman, Claudia Fischbach, Hening Lin, Richard A. Cerione, Marc A. Antonyak. Loss of Sirtuin 1 Alters the Secretome of Breast Cancer Cells by Impairing Lysosomal Integrity. Developmental Cell Published: April 11, 2019 DOI:10.1016/j.devcel.2019.03.011

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