细胞外囊泡作为药物递送载体—预临床研究系统综述

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新加坡国立大学医学院/荷兰Utrecht大学医学中心: 细胞外囊泡作为药物递送载体—预临床研究系统综述
近日，新加坡国立大学医学院王炯伟教授团队和荷兰乌特勒支大学医学中心RaymondM. Schiffelers教授团队联合撰文总结了近十年细胞外囊泡作为药物递送系统的临床与预临床研究，同时也探讨了目前存在的问题(EVs作为药物载体的假设风险因素分析)，并呼吁提高细胞外囊泡作为药物递送系统的严谨性，并为细胞外囊泡作为药物递送载体的标准化研究提供了可行性建议。其论文发表在近期的Advanced Drug Delivery Reviews上.

  

细胞外囊泡（EVs）是细胞释放的天然纳米颗粒，可以介导细胞间的通讯。由一个或多个脂质膜包裹形成水相的小室组成，其携带大量来自亲代细胞的生物分子，如脂质、蛋白质、各种类型的核酸和可溶性小分子。从细菌、古细菌到哺乳动物，在所有的生命王国中都观察到了细胞外囊泡的存在，凸显了它们在进化上的重要性。在哺乳动物中，EVs存在于所有生物流体中，如血液、唾液、母乳、尿液、脑脊液、羊水、精液和腹水。EVs从1967年作为“Platelet dust”被发现，到1971和1981 年分别提出并定义为“胞外囊泡”和“外泌体”，再到1998年，首次将树突状细胞衍生的EVs作为肿瘤疫苗在小鼠体内进行预临床研究经历了漫长的发展。直到2013年科学家因发现调节细胞内囊泡交通的机制而获得诺贝尔生理学或医学奖，接着EVs定义的最低实验要求（MISEVs）于2014年提出，并于2018年修订，细胞外囊泡的发展来到了一个全新的阶段(Fig. 1)。细胞外囊泡正在成为一种有效的诊断方式，一类新的治疗分子，以及新型的药物运载工具 (Fig. 2)。所有这些潜在的应用都在许多临床前和临床研究中得到验证。

  

Fig. 1. EVs发展里程碑。EVs于1967年作为“Plateletdust”被发现。“胞外囊泡”和“外泌体”分别于1971年和1981年被提出。1998年，首次将树突状细胞衍生的EVs作为肿瘤疫苗在小鼠体内进行预临床研究。2005年，启动了两个I期临床试验，测试EVs对黑色素瘤和晚期非小细胞肺癌患者的治疗作用。2010年，EVs作为小分子药物DDS的首次预临床研究。2013年，启动了EVs作为小分子（化疗）药物载体的第一个临床试验。同年，科学家因发现调节细胞内囊泡交通的机制而获得诺贝尔生理学或医学奖。EVs定义的最低实验要求（MISEVs）于2014年提出，并于2018年修订。 在过去的十年中，细胞外囊泡已成为一个有吸引力的药物输送系统。本文通过对近十年来临床前研究的系统回顾和分析，重点介绍了它们作为药物递送系统（DDS）的应用。在此，我们以系统综述的形式评估其临床前应用。对于过去十年中发表的每项研究，疾病模型、动物种类、EV供体细胞类型、活性药物成分（API）、EV表面修饰、API装载方法、EV大小和电荷、EV纯度评估，生物分布研究和给药途径以明确和可重复的方式进行定性分析。我们解释了在过去十年中观察到的外囊泡作为药物运输系统的趋势，定义了在未来将细胞外囊泡应用于药物递送的适当位置，并为监管指南提供了基础。



Fig. 2. EVs的潜在应用（A）从各种来源获得的EVs的诊断（和预后）潜力。在病理微环境下产生的EVs能够捕获特定疾病阶段或损伤所特有的复杂细胞内分子特征，成为一个有吸引力的生物标志物库。(B）EVs的治疗潜力。来源于多个细胞的EVs可以通过多种途径与靶细胞相互作用，包括内吞、直接结合、吞噬和直接融合，产生特异的治疗作用。(C）EVs作为一种潜在的药物递送系统。EVs可以装载治疗药物，如RNAs、蛋白质和小分子药物，将这些货物运送到靶细胞。




Fig. 3. EVs作为DDS在临床前动物模型中的应用概述（A）EVs分离前后EVs内容物、载药程序和表面配体结合的标准步骤。(B）EVs作为药物递送临床前试验的各种动物模型和给药途径。(C）EVs给药的疾病模型示例。


参考文献：P. Escudé Martinez de Castilla, L.Tong, C. Huang, A. Marios Sofias, G. Pastorin, X. Chen, G. Storm, R.M.Schiffelers, J-W. Wang, Extracellular vesicles as a drug delivery system: Asystematic review of preclinical studies, Advanced Drug Delivery Reviews(2021),